不明原因胆汁淤积,教你诊断思路

作者:熊清芳,杨永峰(东南大学附属第二医院肝病科)


导读

胆汁淤积性肝病是各种原因引起的胆汁形成、分泌和(或)排泄异常引起的肝脏病变。可无症状,或伴有疲劳、瘙痒、右上腹部不适、黄疸等。



持续胆汁淤积超过6个月称为慢性胆汁淤积,可分为原发性和继发性胆汁淤积或继发性硬化性胆管炎(secondary sclerosing cholangitis,SSC)。引起胆汁淤积的病因复杂且少(罕)见,而临床表现、诊断标准各异,妨碍了临床医生对疾病的认识。本文对不明原因胆汁淤积的临床诊断思路和流程进行了归纳和总结,以便帮助临床医生能对该类疾病作出早期、准确的诊断,从而施以有效的治疗。



不明原因胆汁淤积性肝病的诊断流程


1.首先明确是否有胆汁淤积


2009年欧洲肝病学会颁布的《胆汁淤积性肝病临床实践诊疗指南》以及我国2015 年诊治共识建议以碱性磷酸酶(ALP)超过1.5倍正常值上限(ULN)且谷胺酰转肽酶(GGT)超过3 倍ULN 界值来诊断胆汁淤积性肝病。但疾病早期常仅表现为血清ALP 和GGT 水平升高,病情进展后可出现高直接胆红素血症,加之ALP可以有不同的来源(如肝、肠、骨骼、胎盘等)以及一些特殊胆汁淤积性肝病(如PFIC 1和2型及BRIC),血清GGT可不增高,2017 年EASL临床指南定义胆汁淤积为血清ALP和GGT升高和/或直接胆红素升高,排除病毒肝炎引起的胆汁淤积,称之为不明原因的胆汁淤积。


2.询问病史、既往史、个人史、家族史、药物治疗史和酒精摄入等情况


详细询问疾病的发生、发展以及诊治经过、既往史、个人史、旅游和家族史、职业、感染史(EB、CMV、HIV、细菌、真菌、结核等)、用药史(包括保健品)和饮酒史可为诊断胆汁淤积性肝病提供关键的线索。


研究表明PBC 常伴有自身免疫性甲状腺疾病、干燥综合征或系统性硬化症等。而PSC 则常伴有炎症性肠病。SSC常由胆管手术、缺血、结石、严重多发伤等引起,而IgG4 胆管炎可能与长期接触油漆、柴油和其他石油产品或工业气体有关。约30%药物性肝损伤(DILI)呈胆汁淤积型。常见的有阿莫西林/克拉维酸和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑、合成代谢类固醇或咪唑硫嘌呤等。询问仍在用和发病前5~90天的用药史(包括处方药、中草药、辅助性化合物等)。根据Roussel Uclaf 因果关系评价方法评估胆汁淤积的风险(RUCAM 评分>8 为极可能,≤0:可排除),确诊或排除DILI。同族有类似疾病史者,则要排除遗传代谢性疾病的可能。年龄、性别不同,胆汁淤积性疾病稍有差别,如婴儿以胆道闭锁为主(30%),尚无儿童PBC发病的报道。PBC和PSC则以女性常见。


3.体格检查


详细的体格检查能为诊断提供重要的线索。体格检查应包括特殊面容、黄疸的程度、皮肤黏膜有无出血点及瘀斑、皮疹或抓痕、皮损情况(卟啉病可见暴露阳光的皮肤出现大疱皮损和硬皮样变)。了解有无心脏杂音、肝脏大小和质地、脾脏大小、有无腹水等、粪便的颜色(白陶土样)。另外,Alagille综合征可有角膜后胚胎环,而50%Wilson病有K-F环。


4.腹部超声、CT和磁共振等影像学检查


➤ 腹部超声检查:排除肝内外胆管梗阻或扩张的首选影像学检查,有方便、无创性和相对便宜的特点,但由于B超医生的经验水平不同,可能会遗漏一些细小的胆管异常。


➤ 磁共振胰胆管成像(MRCP):对于未能解释的胆汁淤积患者可进行MRCP,对肝内和(或)肝外胆管狭窄和扩张是一种安全、精准的检查方法。


➤ 内镜超声(EUS):检查胆管结石和病变引起的肝外梗阻,特别是远端胆管,与MRCP 精准度相似。


➤ 内镜下逆行胰胆管造影术(ERCP):而预测需要治疗的肝外胆道梗阻,ERCP是金标准,因其有较高的并发症(胰腺炎、出血、胆管炎),甚至死亡,在考虑肝外胆道梗阻且尚不确定是否需要内镜干预时,应首选MRCP 或EUS。有些疾病有其特殊的影像学表现,如Caroli病呈肝内胆管囊状扩张,而PSC呈肝内胆管串珠样改变。


5.实验室检查


完善相关化验,包括血常规、尿常规、肝功能、血糖、血脂、血气分析,EBV DNA、CMV DNA、甲状腺功能、自身抗体、免疫球蛋白。异常的结果可能提示或者明确某些疾病,如病毒学指标阳性,可以确诊相关病毒感染引起的胆汁淤积。血清AMA(AMA-M2)和/ 或抗核抗体(ANA)或抗SP100/ 抗GP210)阳性,伴有ALP和GGT异常升高和/或肝组织病理学改变,可诊断PBC。血清IgM升高是PBC的另一个实验室特征。血清IgG4≥135 mg/dl可作为IgG4相关疾病的血清学诊断标准之一。胆汁酸升高同时有低蛋白血症、低血糖、血氨升高、凝血机制障碍者,应考虑为NICCD。高度怀疑遗传代谢性疾病时,可进行铜蓝蛋白、24 h 尿铜、血清铜、甚至肝铜等检测。转铁蛋白饱和度(%)、血清铁和铁蛋白、血清α1 抗胰蛋白酶、尿胆色素原等检测结果,可帮助确定或排除血色病、α1 抗胰蛋白酶缺乏症、卟啉病。


6.肝活检


以上结果仍不能明确肝内胆汁淤积的原因时,则应行肝活检术。活检组织应包含至少11个汇管区才能保证诊断的有效性。活检结果可分为:胆管疾病包括慢性非化脓性胆管炎(PBC、PSC、AIH、药物性肝损伤性胆管炎、结节病、ABCB4缺乏);纤维闭塞性胆管炎(PSC、SSC、IgG4 相关胆管炎、结节病、ABCB4 缺乏);其它(淋巴瘤、系统性肥大细胞增生症、中性粒细胞/嗜酸性粒细胞胆管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症);胆管发育异常(先天性肝纤维化、Caroli’s 病)。不累及胆管的疾病,如各种存储性、浸润性或炎性肝脏疾病、肝肉芽肿病、结节性再生性增生、紫癜、肝窦扩张和不同原因的肝硬化。仅有轻微组织学异常的疾病,如BRIC、雌激素或合成代谢类固醇的治疗、败血症、完全静脉营养或副癌现象等。


7.基因检测


随着遗传代谢性疾病筛查及基因诊断技术的发展,遗传代谢性疾病所致的胆汁淤积症已成为国内外肝病研究的热点,并取得不少进步。有经验的临床医生可根据家族史、临床特点、检验结果和(或)影像学、肝脏病理学特征,确定最可能的基因突变。转录基因ATP8B1 ABCB11 和ABCB4突变是目前研究最多的单基因突变,可在儿童早期、青春期或成年期出现各种疾病,如PFIC1-3、BRIC、持续性肝细胞分泌失败(PHSF)、ICP 或低磷脂胆汁淤积症。当高度怀疑罕见的胆汁淤积综合征如Alagille 综合征(Jagged、Notch2)、PFIC4(TJP2)或者MYO5B(Villin)或FXR 突变时,则应由专业化的检测中心检测。当无法锁定单个可疑基因时,可选择基因芯片技术和(或)新一代测序技术同时检测多个基因,必要时可以选择全外显子组测序和(或)全基因组测序等技术寻找其它的致病基因。


总之,随着对胆汁淤积认识的提高和技术领域的高速发展,诊治方面已取得了很大的进步。仍有许多不能明确诊断的情况,究其原因,一方面是国内临床医生对疾病的认识仍有限,不能合理地运用现有的检查手段分析和解决问题,另一方面也可能仍有一些疾病需要进一步去发现。临床医师需加强学习,积累临床经验,提高确诊率。


来源:熊清芳,杨永峰. 不明原因胆汁淤积诊断思路. 实用肝脏病杂志,2018, 21(1):18-20.



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